A equipe do pesquisador Juan Carlos Izpisúa conseguiu criar pela primeira vez uma quimera – um ser híbrido – entre humano e macaco num laboratório da China, dando um importante passo para seu objetivo final de transformar animais de outras espécies em fábricas de órgãos para transplantes, segundo confirma ao EL PAÍS sua colaboradora Estrella Núñez, bióloga e vice-reitora de pesquisa da Universidade Católica de Murcia (UCAM).



As quimeras, segundo a mitologia grega, eram monstros com ventre de cabra e cauda de dragão, capazes de cuspir fogo pelas ventas de sua cabeça de leão. As quimeras científicas são menos grotescas. O grupo de Izpisúa, distribuído entre o Instituto Salk dos EUA e a UCAM, modificou geneticamente os embriões de macaco para desativar genes essenciais na formação de seus órgãos. Em seguida, os cientistas injetaram células humanas capazes de gerar qualquer tipo de tecido. O resultado é uma quimera de macaco com células humanas, que não chegou a nascer, já que os pesquisadores interromperam a gestação. O experimento foi realizado na China para evitar obstáculos legais em outros países.

“Os resultados são muito promissores”, afirma Estrella Núñez. Os autores não deram mais detalhes porque estão à espera de publicá-los em uma prestigiosa revista científica internacional. “Na UCAM e no Instituto Salk já não estamos buscando só avançar e continuar fazendo experimentos com células humanas e de roedores e porcos, mas também com primatas não humanos”, explica Izpisúa, acrescentando que a Espanha é pioneira e líder mundial nesse tipo de pesquisas.

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Izpisúa, nascido em Hellín (Albacete, centro-leste da Espanha) em 1960, recorda que sua equipe já fez em 2017 “o primeiro experimento do mundo de quimeras entre humanos e porcos”, embora com menos sucesso. “As células humanas não pegaram. Vimos que contribuíam muito pouco [para o desenvolvimento do embrião]: uma célula humana para cada 100.000 de porco”, explica o veterinário argentino Pablo Ross, pesquisador da Universidade da Califórniaem Davis e coautor daquele experimento.

A equipe de Izpisúa já havia conseguido, porém, criar quimeras entre espécies mais semelhantes entre si, como o camundongo e o rato, cujo grau de semelhança é cinco vezes maior que entre humanos e porcos. Também em 2017, os pesquisadores utilizaram a revolucionária técnica de edição genética CRISPR para desativar genes de embriões de camundongo que são fundamentais para o desenvolvimento do coração, olhos e pâncreas. Então, introduziram células-tronco de rato, capazes de gerar esses órgãos. O resultado foi uma série de embriões-quimera de rato e camundongo, cuja gestação também foi abortada pelos pesquisadores, seguindo o consenso internacional sobre experimentos desse tipo.

O médico Ángel Raya, diretor do Centro de Medicina Regenerativa de Barcelona, recorda as “barreiras éticas” que experiências com quimeras enfrentam. “O que acontece se as células-troncoescapam e formam neurônios humanos no cérebro do animal? Terá consciência? E o que ocorre se estas células pluripotentes se diferenciarem em espermatozoides?”, exemplifica Raya. Estrella Núñez afirma que a equipe de Izpisúa “habilitou mecanismos para que as células humanas se autodestruam caso migrem para o cérebro”.
Para evitar esses entraves éticos, conforme relata Raya, a comunidade científica tradicionalmente estabeleceu “uma linha vermelha de 14 dias” de gestação, tempo insuficiente para que se desenvolva o sistema nervoso central humano. Antes desses 14 dias, os embriões quiméricos são eliminados. “A gestação não é levada a termo em nenhuma hipótese”, confirma Núñez.

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Juan Carlos Izpisúa, pesquisador do Instituto Salk.

Raya é cético quanto à possibilidade – em todo caso muito longínqua – de transformar animais em chocadeiras de órgãos para os humanos, mas considera que essas pesquisas serão realmente muito úteis para obter modelos nos quais estudar o desenvolvimento embrionário e algumas doenças humanas. “Abre-se uma via de pesquisa, não uma fábrica de órgãos”, opina.

A primeira equipe científica a criar quimeras de rato e camundongo, em 2010, foi a do biólogo japonês Hiromitsu Nakauchi, da Universidade de Stanford (EUA). Em 2017, sua equipe gerou pâncreas de camundongo dentro de ratos e demonstrou que essas células revertiam o diabetes ao serem transplantadas de novo para ratos com essa doença. Nakauchi recorda que os Institutos Nacionais da Saúde dos EUA – principais financiadores da ciência biomédica no mundo – “não apoiam a pesquisa de quimeras humano-animais, mas há outras agências de financiamento, como o Departamento de Defesa e o Instituto de Medicina Regenerativa da Califórnia, que respaldam esses estudos”.

O trabalho de Izpisúa com macacos na China foi em boa parte financiado pela Universidade Católica de Múrcia. São estudos muito caros. “Se juntamos as pesquisas de humano/porco, humano/camundongo e humano/macaco, são muitas centenas de milhares de euros”, calcula a vice-reitora de Pesquisa da UCAM.
Na Espanha, este tipo de ensaio é muito restrito e limitado apenas a investigações de doenças fatais. “Estamos fazendo experimentos com macacos na China porque, em princípio, eles não podem ser feitos aqui”, reconhece Nuñez, que não dá importância ao fato de sua universidade ser católica. “O que queremos é progredir para o benefício das pessoas que têm uma doença. Pedimos nossas permissões e está dentro da nossa ética”, enfatiza a bióloga.

Izpisúa fez em 2017 o primeiro experimento de quimeras do mundo entre humanos e porcos

“Se a natureza sabe como fazer certas coisas, por que temos que fazê-las em uma placa de laboratório? É muito mais difícil reproduzir um organoide em uma placa do que induzir que a natureza fabrique um órgão onde sempre o está fabricando”, reflete.

Núñez está ciente das dificuldades. Como observa Ángel Raya, o pâncreas de camundongos gerados dentro de ratos ainda tem células dos próprios ratos em estruturas como os vasos sanguíneos, um possível motivo para a rejeição em caso de transplante. “O objetivo final seria obter um órgão humano que possa ser transplantado, mas, para os cientistas que vivem este momento, o caminho em si é quase o mais interessante. É nessas experiências que você realmente aprende a biologia do desenvolvimento do que você está estudando. Estou praticamente consciente de que não chegarei a ver isso, mas, para chegar a esse ponto [a fabricação de órgãos humanos em animais], devemos necessariamente passar por este”, diz a vice-reitora de Pesquisa da UCAM.
“A ciência não é algo em que se possa colocar portas. Os caminhos da ciência levam a ramificações que você nunca teria imaginado. Apesar de que talvez não consigamos chegar a obter órgãos para transplantes, se não passássemos por aqui não haveria um avanço na ciência”, diz.

Os experimentos com quimeras trazem o risco de que se formem neurônios humanos no cérebro dos animais

Outros cientistas, como o químico Marc Güell, estão explorando outras vias, com um objetivo semelhante: resolver a escassez de órgãos transplantáveis. Quase todos os mamíferos têm no seu DNA vírus que passam de pais para filhos. No caso dos porcos, estes vírus incorporados ao genoma podem infectar células humanas. Quatro anos atrás, quando estava na Universidade Harvard, Güell ajudou a inativar esses vírus incrustados no DNA graças à ferramenta de edição genética CRISPR.

“Humanizamos o porco por meio da engenharia genética”, explica o químico, que lembra que no ano passado uma equipe da Universidade de Munique conseguiu que dois macacos sobrevivessem por mais de seis meses com corações de porcos transplantados. “Não vejo por que não seja possível fazer engenharia para tornar mais compatível o desenvolvimento de tecidos humanos em porcos”, argumenta o pesquisador, hoje na Universidade Pompeu Fabra, em Barcelona.
O próprio Izpisúa convidou a abrir a mente em uma entrevista a este jornal em 2017: “A história nos mostra repetidas vezes que, com o tempo, nossos parâmetros éticos e morais mudam e se transformam, como o nosso DNA, e o que ontem era eticamente inaceitável, se isso realmente significar um avanço para o progresso da humanidade, hoje já é parte essencial de nossas vidas”.
O biólogo japonês Hiromitsu Nakauchi, pioneiro em 2010 da geração de quimeras entre camundongo e rato, acredita que em algum momento teremos que pular as linhas vermelhas que existiram até agora, como a interrupção da gravidez. “Até agora, as células humanas não sobreviveram em embriões de animais. No entanto, o objetivo de nossa pesquisa é fazer com que células humanas sobrevivam e contribuam para a formação de quimeras. Portanto, com o tempo precisaremos levar as gestações a termo”, diz Nakauchi, que tem um pé em Stanford e outro na Universidade de Tóquio.

“O que queremos é progredir em prol do benefício das pessoas que têm uma doença”, afirma a bióloga Estrella Núñez

“Com o tempo precisaremos levar as gestações a termo”

Em março, o Japão mudou a lei que proibia esse tipo de experimentos para além do 14º dia de gestação e que também vetava a transferência de embriões para o útero de uma fêmea animal, de acordo com a revista científica Nature. A mudança de critérios do Governo japonês significa dar luz verde ao nascimento de animais com células humanas.


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